Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution 
Uchi R, Takahashi Y, Niida A, et al. 　PLoS Genet. 2016 Feb 18;12(2):e1005778.

概　要：

大腸がんが非常に多様な遺伝子変異を持つ、不均一な細胞集団から構成されていること、またがん細胞の生存とは関係のない遺伝子変異の蓄積による「中立進化」よってこのような腫瘍内不均一性が生まれることを明らかにしました。今回の成果は、がんに対する新しい治療法や治療戦略を生み出すための基盤になると期待されます。

背　景：

大腸がんは一つの正常な大腸粘膜細胞が遺伝子変異を蓄積しながら進化し、異常増殖することで発生すると考えられています。この遺伝子変異の組み合わせは患者さんごとに異なることが明らかになっています。さらに一人の患者さんのがんの中でも異なる遺伝子変異の組み合わせを持つ細胞が多く存在し、一つのがんを構成していることも明らかになっています。この現象は腫瘍内不均一性と呼ばれており、がんの治療抵抗性の一因と考えられています。
ある抗がん剤が効く細胞が一つの腫瘍の大部分を占めているとき、それらの細胞には抗がん剤が有効ですが、もしその抗がん剤への耐性を引き起こす遺伝子変異を持つ細胞が存在すると、そのうち耐性細胞が増えることによってがんは再発してしまいます。
これまで、多くの大腸がんに関わる遺伝子変異が同定されてきましたが、実際どのように遺伝子変異が蓄積されながらがんが進化するか、また大腸がんにどのような腫瘍内不均一性が存在するかは明らかではありませんでした。

内　容：

がんの進化や不均一性を明らかにする方法として、ひとつのがんから複数の位置の異なる部位を採取し、解析する方法があります。がんが多様なクローンから構成されていれば、複数の部位で異なる遺伝子変異を検出することが可能です。また複数の部位に共通する異常は進化の前半に起こっており、共通しない異常は進化の後半に起こっていると推測することができます。

本研究グループは9症例の大腸がんからそれぞれ5~21か所、合計75か所の検体採取を行い、このような複数の部位の大規模遺伝子変異解析を行いました。特に本研究のユニークな点として、次世代シークエンサー等を用いて複数のタイプの遺伝子変異の不均一性を統合的に評価したことが挙げられます。その結果、大腸がんには一塩基変異、コピー数異常、DNAメチル化といった様々なタイプの遺伝子変異について高い腫瘍内不均一性が存在することを明らかにしました(図)。

また進化の前半にみられる遺伝子変異の特徴として、加齢と関連する異常が挙げられました。この結果から、がん化に必要な遺伝子変異は私たちの体の中の正常細胞にも加齢に伴って徐々に刻まれていると考えられました。この加齢と進化初期異常の関連は、さらにアメリカの国家プロジェクトThe Cancer Genome Atlasによって公開されている大腸がん、約260例の大規模遺伝子変異データを、ヒトゲノム解析センター(宮野　悟 教授)のスーパーコンピューターを用いて再解析することで検証されました。

更に、東京大学医科学研究所の協力で、スーパーコンピューター「京」を利用してがんの進化をシミュレーションすることにより、このような高い腫瘍内不均一性がどのようにして生まれるかを明らかにしました。（図）。大規模遺伝子変異解析の結果と合わせて考えることにより、腫瘍内不均一性はがん細胞に有利になるような遺伝子変異が選択されて蓄積する「ダーウィン的進化」によるものというより、がん細胞の生存とは関係のない遺伝子変異の蓄積による「中立進化」によって生み出していることが強く推測されました。

効果・今後の展開：

腫瘍内不均一性は、がんの化学療法における治療不応性や耐性化の原因となっていると考えられています。本研究の成果が、がんの多様化を阻害する治療方法や、不均一性を持つ細胞集団に効果的な治療戦略を考える重要な基盤となると期待されます。