当院は、昭和６年に九州大学温泉治療学研究所の診療科としてここ別府の地に発足し、開設以来80年以上の歴史をもちます。昭和39年研究所の附属施設として内科、外科、産婦人科及び皮膚泌尿器科を擁した温泉治療学研究所附属病院が設置され、温泉治療学の臨床応用に関する研究と診療を展開し、特色ある温泉治療研究センターとして全国にその名を馳せました。

昭和57年、時代の要請に伴い、生体防御医学研究所附属病院に改組され、研究所が掲げる生体防御に関する学理およびその応用研究という目的に沿って、基礎から臨床への一貫した研究診療体制を整備しました。リウマチ膠原病内科、体質代謝内科、気候内科、腫瘍外科、生殖内分泌婦人科を擁し、免疫疾患・がん・遺伝病ならびに循環器疾患などの難治性疾患の専門病院として、また新しい診断法、治療法の開発を目指した先端的医療に取り組み、その使命を果たしてきました。この間に検査部、手術部、慢性疾患診療部（リハビリテーション）、放射線室、先端医療センター、医療情報室、病診連携室等を設置し、病院機能の充実を図ってきました。平成７年から９年にかけ、病棟・中央診療棟、理学療法棟の施設を改修し、その後も放射線診断、治療、臨床検査などのための医療設備の整備などに力を注ぎ、病院の整備と医療技術の向上に努めてきました。

平成15年10月より、九州大学の三病院（医学部附属病院、歯学部附属病院、生体防御医学研究所附属病院）の統合に伴い、九州大学病院別府先進医療センターに衣替えしました。病院統合に伴い、病院機能をより明確化するため、遺伝子治療など高度先進医療は、先端分子・細胞治療科として福岡地区に配置し、別府先進医療センターには、優れた環境と蓄えられた伝統と実績を踏まえ、免疫・血液・代謝内科、循環・呼吸・老年病内科、外科、放射線科（平成21年度新設）を配置しました。

平成23年４月１日からは九州大学病院の分院となり、名称も九州大学病院別府病院と変更されました。

同時に、脊椎専門の整形外科を新設し、内視鏡・顕微鏡を用いた低侵襲手術、脊椎圧迫骨折に対しセメントを用いた手術（バルーンカイフォプラスティ）も行うことが可能となりました。

平成24年１月１日からは麻酔科を標榜し、更に５月１日からは７：１看護体制となりました。また、平成29年12月1日からは、リハビリテーション科を標榜しました。